揭示A-1型短指（趾）症致病机理

　　上海交通大学贺林科研团队与香港大学等精诚合作，成功揭示了A-1型短指（趾）症致
病机理。科研人员通过对短指（趾）小鼠模型的“体内”和细胞的“体外”研究，发现了
A-1型短指（趾）症致病基因IHH的点突变造成骨骼组织中Hedgehog（“刺猬”）信号能力
和信号范围发生改变，最终导致中间指（趾）节的严重缩短甚至消失。

　　这是在贺林科研团队八年前首次发现A-1型短指（趾）症致病基因––IHH基因后，再
次取得的重要成果。

　　贺林科研团队的一系列研究成果不仅清晰地阐述了A-1型短指（趾）症发生的分子机制
，而且发现IHH基因可能参与指骨的早期发育调控，开拓了IHH基因在骨骼生长发育中新的
角色，为现代遗传发育生物学增添新的内容，对肢体和骨骼发育生物学有着重要的意义。
同时，这也为相关骨骼疾病的科学研究和临床诊断提供了有力的依据。

　　成功解开遗传疾病百年之谜

　　人类家族性A-1型短指（趾）症是1903年发现的第一例符合孟德尔遗传规律的常染色体
显性遗传病，主要表现为患者的中间指（趾）节缩短，甚至与远端指（趾）节融合。该病
长期以来作为典型案例出现在各国遗传学和生物学教科书中，世界各国科学家都在根据自
己掌握的病例家系来寻找致病基因，却屡遭失败。贺林科研团队参与到这个竞争行列中，
最终成功揭开了这个百年之谜。

　　2000年，贺林教授带领当时的上海交通大学/中国科学院上海生命科学研究院“神经精
神病和人类遗传学联合研究室”，把A-1型短指（趾）症致病基因定位于2号染色体长臂的
特定区域，这为致病基因的确定打下了坚实的基础，该项成果于当年发表在《美国人类遗
传学》上。2001年，他们的研究进一步深入，发现并克隆了导致A-1型短指（趾）症的IHH
基因，首次将IHH基因控制骨骼发育的动物研究结论延伸到人类，并发现了该基因的点突变
直接导致人类骨骼疾病。成果被《自然遗传学》杂志发表，对遗传生物学界影响广泛。

　　贺林科研团队的这些研究成果受到了同行们的充分认可和高度评价，入选2001年科技
部中国基础科学研究十大新闻、教育部十大新闻的榜首新闻、上海市十大科技新闻，并获
得2002年教育部提名国家自然科学一等奖和2003年国家自然科学二等奖，《自然医学》杂
志为此作了专门述评。

　　A-1型短指（趾）症的研究经历了最初致病基因的定位、找寻、鉴别、克隆，到最后致
病机理得到阐述，完整地解答了一个遗传疾病的百年之谜。这又一次体现了贺林院士倡导
和坚持的信条：做一件事，就要努力做到最好！

　　在合作中深入推进科学研究

　　贺林带着敏锐的科研嗅觉，早就做好了长期研究、深入研究的准备。在基因定位成果
发表前，他已开始了寻找和克隆基因的工作；在基因克隆相关的成果发表前，他便踏上了
研究致病机理的征程。

　　当时正处于人类基因组计划即将完成之际，人们对基因功能的大范围研究刚刚起步，
内地还不具备进行小鼠模型研究的能力。贺林作出了寻找合作者的决定。他的团队在世界
范围内搜索研究骨骼功能的课题组，在考虑尽可能使知识产权中国化和交流便捷等因素之
后，把合作对象锁定在香港大学。

　　贺林为此专访港大，得到了对方出具的证据，确实具备相应的研究能力。随之，贺林
院士带领当年《自然遗传学》论文的第一作者高波同学再访港大，进一步探讨合作意向。
达成意向之后，贺林院士派上海交通大学Bio-X中心两位出色的研究生高波和胡建新前往香
港，作为核心力量开展动物模型的“体内”研究。与此同时，在上海交大组织另一支科研
队伍，开展细胞“体外”研究。一内一外，相互配合。他们耐住寂寞，持之以恒，一干就
是八年。

　　在贺林院士的带领下，进行小鼠模型体内研究以及细胞水平体外试验的两组研究人员
展开了深入的交流。在香港的研究人员定期回到上海，一起讨论课题进展，制定下一步的
研究计划。科学充满了风险，道路极不平坦，然而功夫不负有心人。依靠贺林院士对科学
的灵敏感悟与团队成员的智慧与毅力，在历经八年的辛勤劳作后，他们收获了期望得到的
东西。

　　年轻研究者挑起科研大梁

　　揭示A-1型短指（趾）症致病机理的科研成果体现了贺林科研团队的整体实力，更展示
了团队的优秀人才，特别是上海交通大学年轻研究者的优秀才华。他们挑起了科研工作的
大梁。

　　在这项研究中承担中流砥柱任务的三位研究者高波、胡建新和马钢是在读研究生期间
完成了项目的主体工作。其中，高波和胡建新是论文的并列第一作者，两人都在上海交通
大学完成本科学业，并在上海交大Bio-X中心硕博连读，取得博士学位；马钢是Bio-X中心
培养的博士。三人的导师都是贺林院士。这些年轻的研究者们心灵手巧，任劳任怨，取得
了令人感到振奋的成绩。

　　论文在nature杂志发表后，他们都由衷感到喜悦，认为这更意味着贺林科研团队的成
功。高波说：“我非常感谢母校上海交通大学对我的教育和培养。恩师贺林院士是我从事
科研工作的启蒙者和引路人，我的点滴进步和整个成长都饱含他的心血。”胡建新说：“
上海交大Bio-X中心有着浓厚的学术氛围、踏实的科学态度和花园般的实验室，为我提供了
良好的成长环境。”马钢深有感触地说，项目的圆满完成是团队力量创造的科学奇迹。

A mutation in Ihh that causes digit abnormalities alters its signalling capaci
ty and range

Bo Gao1,2,10, Jianxin Hu1,2,10, Sigmar Stricker3,4, Martin Cheung1,5, Gang Ma2
, Kit Fong Law1, Florian Witte3,4,6, James Briscoe7, Stefan Mundlos3,4, Lin He
2,8,9, Kathryn S. E. Cheah1,5 & Danny Chan1,5

   1. Department of Biochemistry, the University of Hong Kong, Hong Kong, Chin
a
   2. Bio-X Center, Shanghai Jiao Tong University, 1954 Huashan Road, Shanghai
 200030, China
   3. Max-Planck Institute for Molecular Genetics, Ihnestrasse 73, 14195 Berli
n, Germany
   4. Institut für Medizinische Genetik, Charité, Universitätsmedizin B
erlin, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin, Germany
   5. Centre for Reproduction, Development and Growth, LKS Faculty of Medicine
, The University of Hong Kong, Pokfulam, Hong Kong, China
   6. Institute for Chemistry/Biochemistry, Free University Berlin, Thielallee
 63, 14195 Berlin, Germany
   7. Developmental Neurobiology, National Institute for Medical Research, Mil
l Hill, London NW7 1AA, UK
   8. Institute for Nutritional Sciences, Shanghai Institutes of Biological Sc
iences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China
   9. Institutes of Biomedical Sciences, Fudan University, Shanghai 200032, Ch
ina
  10. These authors contributed equally to this work.

Correspondence to: Lin He2,8,9Danny Chan1,5 Correspondence and requests for ma
terials should be addressed to D.C. (Email: chand@hkusua.hku.hk) or L.H. (Emai
l: helinhelin@gmail.com).